Terapi penggantian enzim

The Terapi penggantian enzim digunakan untuk mengubati penyakit penyimpanan lisosom, di mana kekurangan enzim menyebabkan pengumpulan produk degradasi patologi dalam lisosom sel.

Enzim yang hilang kerana kecacatan genetik dikompensasikan dengan infus intravena biasa. Kerana enzim sintetik yang disuntikkan tidak dapat melintasi penghalang darah-otak kerana ukuran molekulnya, terapi ini hanya berfungsi untuk penyakit simpanan lisosom yang tidak mempengaruhi sistem saraf pusat.

Apakah terapi penggantian enzim?

Lisosom adalah organel sel khas di mana bahan asing dan endogen dipecah dan dikitar semula sebahagiannya. Enzim hidrolisis khusus diperlukan untuk penurunan dan pengangkutan bahan. Ini adalah protease, nuklease, lipase dan bahan pengangkut.

Sebilangan kecacatan genetik yang diketahui dapat menyebabkan kegagalan enzim tertentu, sehingga beberapa produk degradasi terkumpul di lisosom dalam jumlah patologi dan terkumpul hingga mencapai matriks ekstraselular, iaitu ruang antar sel, dengan cara yang tidak terkawal. Semua kecacatan genetik yang menyebabkan kegagalan sekurang-kurangnya satu hidrolase yang diperlukan diringkaskan di bawah istilah penyakit simpanan lisosom. Terapi penggantian enzim (ERT, terapi penggantian enzimdigunakan untuk menggantikan enzim endogen yang hilang dengan enzim yang dihasilkan secara sintetik.

Kerana hidrolase terdiri dari molekul yang relatif besar, molekul tersebut tidak dapat diserap dari usus tanpa dipecah dan dinonaktifkan terlebih dahulu, sehingga hanya dapat diberikan melalui infus intravena. Walau bagaimanapun, ukuran molekul enzim juga menghalang penyebaran darah-otak otak, sehingga terapi hanya dapat berkesan untuk penyakit penyimpanan lisosom yang tidak mempengaruhi sistem saraf pusat (CNS).

Fungsi, kesan & matlamat

Lebih daripada 50 gangguan metabolik lisosomal diketahui, masing-masing dapat dikesan kembali ke kecacatan monogenetik. Penyakit simpanan lysosomal boleh dibahagikan kepada tujuh kelas yang berbeza bergantung pada bahan yang disimpan secara berlebihan kerana kekurangan enzim yang ada.

Mucopolysaccharidoses dan oligosaccharidoses terutamanya sesuai untuk ERT. Tujuan ERT adalah untuk mengimbangi kekurangan enzim tertentu dengan menggunakan enzim yang dibekalkan secara buatan untuk membawa penyakit ini berhenti atau sekurang-kurangnya lebih ringan. Secara terperinci, enzim pengganti tersedia untuk penyakit penyimpanan lisosomal berikut:

• Penyakit Gaucher
• Penyakit pompe
• Penyakit Fabry
• Sindrom Hurler-Pfaundler (mucopolysaccharidosis I)
• Penyakit Hunter (mucopolysaccharidosis II)

• Sindrom Maroteaux-Lamy (mucopolysaccharidosis VI) • Niemann-Pick B

Penyakit Gaucher adalah penyakit penyimpanan lisosom yang paling biasa. Ia berlaku dalam tiga varian yang berbeza, dua di antaranya juga mempengaruhi sistem saraf. Dalam bentuk bukan neuropatik, limpa sangat terjejas, yang membesar dan membawa kepada kerosakan sekunder seperti anemia dan kerosakan pada sumsum tulang. Gejala khas adalah sakit tulang dan sendi dan gangguan peredaran darah. Varian neuropatik akut penyakit ini menunjukkan jalan yang teruk dan menawarkan sedikit peluang untuk bertahan hidup setelah dua tahun pertama kehidupan.

Penyakit Penyakit Pompe disebabkan oleh kekurangan enzim alpha-1,4-glukosidase, yang terlibat dalam sebilangan besar proses metabolik. Penyakit pompe membawa kepada pembesaran jantung (kardiomegali) yang besar dan kegagalan jantung. Terdapat kursus awal, serius yang muncul dalam beberapa bulan pertama kehidupan, serta bentuk yang lebih ringan yang hanya muncul pada tahun-tahun kemudian kehidupan.

Penyakit Fabry disebabkan oleh kecacatan genetik yang berkaitan dengan X, jadi hanya lelaki dan lelaki yang boleh terkena penyakit simpanan. Penyakit ini biasanya membawa kepada gejala pada usia lanjut, termasuk serangan sakit, keratoma kulit, masalah ginjal dan kerosakan otot jantung. Kekurangan enzim alpha-galactosidase A membawa kepada pengumpulan ceramide trihexoside, yang merupakan penyebab timbulnya gejala, yang juga boleh mempengaruhi sistem saraf autonomi.

Adalah tidak biasa kerosakan yang menyebabkan serangan jantung, infark ginjal atau juga strok. Sindrom Hurler-Pfaundler juga dikenal sebagai mucopolysaccharidosis, tipe I dan disebabkan oleh gangguan metabolisme glikosaminoglikan. Penyakit ini dikaitkan dengan pelbagai gejala, termasuk gangguan mental yang teruk dan perubahan kerangka yang teruk. Perjalanan penyakit ini teruk, sehingga jangka hayat rata-rata diberikan antara 11 hingga 14 tahun. Penyakit Hunter sepadan dengan mucopolysaccharidosis, jenis 2 dan - seperti penyakit Hurler - disebabkan oleh kecacatan berkaitan X. Penyakit ini dicirikan oleh kursus dengan keparahan yang berbeza-beza, mulai dari anak usia dini hingga kursus ringan yang hanya muncul pada lelaki dewasa.

Oleh kerana simptom jantung yang paling biasa seperti kecacatan injap jantung dan masalah otot jantung, jangka hayat berkisar dari normal hingga sedikit terhad. Sindrom Maroteaux-Lamy (MPS VI) adalah salah satu mucopolysaccharidoses yang diwarisi sebagai sifat resesif autosom kerana kecacatan genetik yang menyebabkannya tidak terdapat pada kromosom X. Penyakit ini sangat jarang berlaku, dengan satu kes per 455.000 kelahiran. Terdapat bentuk ringan dan teruk yang diketahui.

Gejala adalah hati dan limpa yang membesar, sindrom terowong karpal, dan perubahan pada injap jantung. Niemann-Pick B adalah lipidosis sphingomyelin, yang merupakan salah satu penyakit penyimpanan lisosom dan disebabkan oleh kecacatan genetik pada kromosom 11. Walaupun jenis penyakit B terutama mempengaruhi hati dan limpa, jenis A juga mempunyai masalah saraf yang cukup besar.

Anda boleh mendapatkan ubat anda di sini

Risiko, kesan sampingan & bahaya

Oleh kerana banyak penyakit penyimpanan lisosom yang dapat dirawat dengan terapi penggantian enzim mengambil jalan yang teruk dengan kadar kematian yang lebih tinggi jika tidak dirawat, risiko terbesar dalam ERT adalah bahawa enzim pengganti yang dipilih tidak berfungsi atau hanya berfungsi dengan lemah.

Risiko lain terletak pada terapi itu sendiri daripada kenyataan bahawa penyakit yang mendasari diakui terlambat, sehingga ERT dapat berhenti dalam perjalanannya, tetapi kerosakan yang telah ditimbulkan tidak dapat mundur. Kira-kira setiap pesakit kedua yang dirawat bertindak balas sementara terhadap infus dengan gejala seperti demam dan menggigil. Sebab-sebab ini belum difahami sepenuhnya. Beberapa pesakit bertindak balas dengan membentuk antibodi dan ada kes yang diketahui di mana pesakit telah bereaksi dengan ruam dan bronkospasme.